Análisis Genético prenatal no invasivo (1)

Dr. MARIANO MARTÍN-LOECHES DE LA LASTRA (*)

Desde que se descubrió́ la presencia de fragmentos libres de ADN fetal en sangre materna, se han desarrollado test genéticos que permiten identificar tanto el sexo del feto como su grupo sanguíneo. Ahora, se ha ampliado su uso al campo del cribado de aneuploidías en gestantes de alto riesgo mediante la prueba prenatal no invasivo (TPNI).

            El TPNI pretende disminuir el número de intervenciones diagnosticas invasivas mediante un aumento en la identificación de alteraciones cromosómicas a través del análisis de dicho ADN fetal.

            Las aneuploidías son las anomalías cromosómicas más frecuentes, detectándose en al menos el 5 % de las gestaciones. Centrándonos en aquellas que afectan a autosomas, destacan la trisomía 21, cuya prevalencia es de aproximadamente 1 de cada 800 recién nacidos vivos y la trisomía 18, que se detecta en 1/7500 recién nacidos vivos. Se estima que las trisomías se encuentran presentes en torno al 50 % de los abortos en los que se demuestra un cariotipo aberrante.

            El riesgo de presentar un feto afecto por una aneuploidía se encuentra directamente relacionado con los siguientes factores: edad materna, antecedentes obstétricos de feto previo con aneuploidía y detección en el cribado prenatal de anomalías en el feto (American Collage o Obstetricias and Gynecologists, 2016).

            Previamente, tras realizar el cribado combinado del primer trimestre de la gestación y obtener un índice de riesgo combinado (IRC) mayor a 1/250, se procedía, previo acuerdo con la paciente, a realizar una prueba invasiva (PI) diagnostica consistente en: biopsia coral en gestaciones con duración entre 11-14 semanas o amniocentesis en aquellas con duración mayor a 14 semanas (American Collage o Obstetricias and Gynecologists, 20169.

            Enzensberger et al., (2012) estiman el riesgo de pérdida fetal de 0,4 % en las pacientes sometidas a amniocentesis y de 1,1 % en las pacientes sometidas a biopsia corial.

            La introducción en la práctica clínica de la prueba prenatal no invasivo (TPNI) pretende disminuir el número de pruebas invasivas. Tras la realización del cribado combinado del primer trimestre se ofrece en consulta la realización del TPNI a aquellas pacientes con:

            - IRC>1/250.

            - Hallazgos ecográficos sugestivos de trisomía (ventriculomegalia cerebral, ausencia o hipoplasia de hueso nasal, aumento del grosor del pliegue nucal, arteria subclavia derecha aberrante, intestino hiperecogénico, hidronefrosis moderada, foco ecogénico intracardiaco y fémur o humero acortados; Agatholekus et al, 2013).

            - Antecedentes obstétricos recién nacido, aborto o ILE por trisomía 21 o abortos de repetición no debidos a causa materna.

            - Antecedentes familiares de traslocaciones robertsonianas o trisomía y a pacientes mayores de 35 años que no se hayan realizado el cribado combinado del primer trimestre.

            Cabe recordar que la técnica consiste en la extracción periférica de sangre materna a partir de la semana 10 de gestación, cuando más del 10 % de la fracción de ADN circulante en sangre materna correspondería a ADN libre fetal, pudiendo realizarse la prueba cuando exista una fracción fetal mayor al 4 %.

            Uno de los límites del TPNI es no obtener resultado debido a una fracción fetal menor al 4 %. Esta situación se asocia con el aumento del riesgo de aneuploidía, y ocurre cuando se realiza la prueba antes de la semana 10, en cuyo caso se podría repetir la prueba una vez cumplida esa edad gestacional; si hubiera obesidad, enfermedad autoinmune o tumor maligno materno, el aumento del recambio celular en la madre disminuye la proporción de ADN fetal libre circulante y no permite la obtención de resultado en la prueba. En estos casos, se pueden ofrecer otras técnicas de cribado o pruebas invasivas.

            Otros limites son las situaciones en las cuales obtendremos falsos positivos y negativos, como son los mosaicismos de placenta, las anomalías cromosómicas maternas y en caso de gemelo evanescente, dado que se libera material genético que no se puede distinguir del ADN libre fetal por las técnicas de secuenciación que se utilizan hoy en día.

            En el metaanálisis llevado a cabo por M.M.Gil y K.H. Nicholaides (2018), se muestra que el TPNI ofrece una sensibilidad del 99,7 % (IC 95 %, 99,1-99,9 %) con una tasa de falsos positivos de 0,04 % (IC 95 %, 0,02 %-0,07 %) en el cribado de trisomía 21 en gestaciones únicas. Con respecto a la trisomía 18, obtuvieron unos resultados de sensibilidad del 97,9 % (IC 95 %, 94,9-99,1 %) y una tasa de falsos positivos de 0,04 % (IC 95 %, 0,03- 0,07 %). También se mostraron resultados de sensibilidad 100 % (IC 95 %, 95,2-100 %) y tasa de falsos positivos 0,0 % (IC 95 %, 0,0-0,003 %) en gestaciones gemelares.

            TPNI supone una mejora del cribado contingente de la trisomía 21 y, además, reduce el riesgo asociado a la realización de una prueba invasiva. El uso del IRC como cribado contingente supone realizar 7,4 pruebas invasivas para diagnosticar 1 feto afecto de síndrome de Down. Al utilizar el TPNI como cribado, por cada prueba invasiva realizada se ha diagnosticado 1 feto afecto de trisomía 21 en estos grupos de pacientes, exponiendo una diferencia de 6,4 pruebas invasivas por cada hallazgo de síndrome de Down entre las dos pruebas de cribado.

            Si asumimos que las gestantes que se han realizado el TPNI hubieran prescindido de él, se hubieran ofrecido 154 procedimientos invasivos diagnósticos, mientras que con el TPNI se ofrecieron y realizaron 12 procedimientos invasivos, que suponen una reducción.

            - El TPNI presenta un mayor rendimiento que el IRC en el cribado contingente de trisomía 21 en gestaciones de alto riesgo, lo que permite reducir el número de pruebas invasivas y sus riesgos asociados.

            - Con el TPNI se precisa de 1 prueba invasiva para diagnosticar 1 feto afecto de síndrome de Down, mientras que con el IRC se realizan 7,4 pruebas invasivas para el mismo fin.

            - La mayoría de los IRC> 1/250 se encuentran agrupados en edades mayores de 35 años y conforman la mayoría de las indicaciones para la realización de TPNI.

            - La no realización de IRC en gestantes cuya edad en el parto es mayor a 35 años supone la segunda indicación de realización de TPNI, pudiendo ser objeto de estudio la causa por la que no se realizó́ dicha prueba, como desconocer cómo funciona el sistema sanitario en el caso de pacientes inmigrantes.

            - El TPNI también presenta unos parámetros de sensibilidad y especificidad elevados que permiten su uso en gestaciones gemelares.

(*) Especialista en Ginecología y Obstetricia.